GMP (ang. Good Manufacturing Practice) – Dobre Praktyki Wytwarzania – to zbiór wymaganych zasad i wytycznych określających minimalne wymagania, jakie producent musi spełnić, aby zapewnić niezmiennie wysoką jakość swoich produktów w każdej partii zgodnie z ich przeznaczeniem. Podstawową zasadą GMP jest wyeliminowanie z procesu wytwarzania, jako niedopuszczalnych, działań przypadkowych. Działania na rzecz jakości muszą być: zaplanowane, skoordynowane i kontrolowane. Przestrzeganie zasad Dobrej Praktyki Wytwarzania przyczynia się do: zapewnienia jakości produktu, zapobiegania pomyłkom, wykluczenia zanieczyszczeń krzyżowych.

Nowy Załącznik 1 do dyrektywy GMP, który obowiązuje od 25 sierpnia 2023 r., dotyczy wytwarzania sterylnych produktów leczniczych dla ludzi oraz weterynaryjnych produktów leczniczych. 

Oryginalna wersja Załącznika 1 została częściowo zmieniona w latach 1993, 2003 i 2007. Jednak nigdy nie dokonano pełnej aktualizacji, chociaż od tego czasu nastąpiły znaczące zmiany w technologii, przepisach i GMP poprzez przyjęcie Wytycznych ICH* Q9 (Jakość, Zarządzanie Ryzykiem) i Q10 (System Jakości Farmaceutycznej). Sporządzony przez firmę Eudralex poprawiony Aneks 1 tom 4 do Dyrektywy wyjaśnia, w jakim stopniu Q9 i Q10 powinny być przestrzegane przy projektowaniu i wdrażaniu obiektów, sprzętu i procesów do wytwarzania sterylnych produktów leczniczych.

Zgodność ze zmienionym załącznikiem 1 do Rozporządzenia EU GMP

Zmieniony załącznik 1 do dyrektywy GMP dostarcza kompleksowych wskazówek producentom produktów sterylnych. Zmiany obejmują projektowanie i kontrolę obiektów, sprzętu, systemów i procedur zapewniających zapobieganie zanieczyszczeniu mikrobiologicznemu, cząstkami stałymi i endotoksynami/pirogenami.

Należy zauważyć, że te nowe przepisy są korzystne nie tylko w przypadku wytwarzania produktów sterylnych, ale w przypadku wszelkich produktów, w przypadku których ważna jest kontrola i redukcja skażenia mikrobiologicznego, cząstek stałych oraz endotoksyn/pirogenów.

Aneks 1 w skrócie:

Kluczowa jest Strategia Kontroli Zanieczyszczeń

Zmieniony Załącznik 1 podkreśla znaczenie stosowania zasad Zarządzania Ryzykiem w Jakości (QRM), zapewnienia ciągłego monitorowania środowiska i konieczności opracowania Strategii Kontroli Zanieczyszczeń (CCS). 

Zgodnie z Załącznikiem 1, CCS (Contamination Control Strategy) to:

"planowany zestaw kontroli mikrobiologicznej, endotoksyn/pirogenów i cząstek stałych, wywodzący się z aktualnej wiedzy o produkcie i procesie, który zapewnia wydajność procesu i jakość produktu. Kontrole mogą obejmować parametry i atrybuty związane z substancjami czynnymi, materiałami i składnikami substancji pomocniczych i produktów leczniczych, warunkami pracy obiektu i sprzętu, kontrolami w trakcie procesu, specyfikacjami gotowego produktu oraz powiązanymi metodami i częstotliwością monitorowania i kontroli."

Jak należy rozumieć tę definicję?

Dokument CCS jest dokumentem zbiorczym; stanowi podsumowanie wszystkich działań mających na celu identyfikację, kontrolę i zapobieganie zanieczyszczeniom w każdym krytycznym punkcie kontroli, tak, aby dokument mógł poprowadzić odbiorców (inspektorów, auditorów, pracowników zakładu) po procesie produkcji. 

Szczególnie ważne są następujące elementy:

• Zidentyfikowanie źródła zanieczyszczeń,
• Zdefiniowanie krytycznych punktów kontroli,
• Zdefiniowanie ryzyk procesowych oraz zapobieganie ryzykom,
• Zbudowanie własnej strategii monitorowania i kontroli.

CCS – jako system uwzględniający wszystkie integralne elementy wytwarzania produktów farmaceutycznych – powinien obejmować następujące zagadnienia:

• Skażenie mikrobiologiczne,
• Czyszczenie i dezynfekcja,
• Zapewnienie sterylności,
• Projekt obiektu,
• Zanieczyszczenie chemiczne i zanieczyszczenie cząstkami,
• Inne formy skażenia, które mogą wynikać z pomyłek, uszkodzeń opakowań pierwotnych lub wtórnych, problemów z dystrybucją i wahań środowiskowych.

To, czy ostateczna Strategia Kontroli Zanieczyszczeń (CCS) ma mieć formę jednego dokumentu, czy też serii dokumentów, będzie zależeć od wielkości danego zakładu i zakresu prowadzonej działalności. Wymagane przepisami informacje można ująć bezpośrednio w Strategii lub powiązać z innymi dokumentami. Najważniejsze jest to, aby opisane elementy były oparte na ryzyku i naukowo uzasadnione.

Monitoring systemów wodnych i środowiska – co musisz wiedzieć

Załącznik 1 do Rozporządzenia GMP podkreśla, że kwalifikacja/klasyfikacja systemów wodnych oraz monitorowanie pomieszczeń czystych i środowiska są niezwykle istotne.

Systemy przepływu powietrza czy wody w środowiskach farmaceutycznych są definiowane w Aneksie 1 jako media krytyczne. 

W celu zapewnienia zgodności mediów krytycznych z wymogami GMP oraz zapobiegania zdarzeniom niepożądanym konieczne jest podejmowanie działań takich jak: walidacja, kontrola zmian (Change Control), zarządzanie ryzykiem, tworzenie dokumentacji i rysunków technicznych, korygowanie na bieżąco, systematyczne pobieranie próbek oraz ich testowanie.

Wszystkie te działania ułatwiają rozwiązania firmy Beckman Coulter Life Sciences do analizy całkowitego węgla organicznego, monitorowania środowiska i liczenia cząstek, które są specjalnie zaprojektowane i wykonane, aby odpowiadać wszelkim wymogom wynikającym z zapisów Aneksu 1 do GMP. Liczniki cząstek w powietrzu MET ONE, systemy FMS oraz analizatory TOC firmy Beckman Coulter Life Sciences są wykorzystywane codziennie przez badaczy, naukowców i operatorów na całym świecie, dostarczając im krytycznych, rzetelnych danych, zapewniając jakość, bezpieczeństwo i całkowitą zgodność z wymaganiami GMP.

 

Systemy wodne a Załącznik 1 do Rozporządzenia EU GMP

Zmieniony załącznik 1 do GMP określa wymagania dotyczące mediów, w tym wody. Dwie wyróżniające się części to sekcje 6.14 i 6.15.

Sekcja 6.14 stanowi:

Przekroczenia poziomu alarmowego powinny być dokumentowane i poddawane przeglądowi oraz obejmować badanie w celu ustalenia, czy przekroczenie poziomu alarmowego było pojedynczym (odosobnionym) zdarzeniem, czy też wyniki wskazują na niekorzystny trend lub pogorszenie stanu systemu. Każde przekroczenie limitu działania powinno zostać zbadane w celu określenia prawdopodobnych przyczyn źródłowych i potencjalnego wpływu użycia wody na jakość produktów i procesy produkcyjne.

Sekcja 6.15 stanowi:

Systemy wody do wstrzykiwań (WFI) powinny obejmować systemy ciągłego monitorowania, m.in. całkowitego węgla organicznego (TOC) i przewodności, ponieważ dają one lepsze wskazanie ogólnej wydajności systemu niż punktowe pobieranie próbek w określonych odstępach czasowych. Lokalizacje czujników powinny być wyznaczane na podstawie przeprowadzonej analizy ryzyka.

W jaki sposób analizator TOC ANATEL PAT700 może pomóc w spełnieniu wymagań

Analizator TOC ANATEL PAT700 został specjalnie zaprojektowany, aby pomóc w wykazaniu zgodności z wymaganiami farmakopei dotyczącymi TOC i przewodności dla wody oczyszczonej i systemów WFI.

Dane dotyczące TOC, przewodności i temperatury wody z jednego instrumentu, Funkcja automatycznego pobrania próbki po wykryciu przekroczenia poziomu TOC  umożliwia przeprowadzenie diagnostyki i wykrycia przyczyn tego przekroczenia, Wbudowany 4-pozycyjny autosampler do analizy próbek z innych punktów pętli wody.

Monitoring środowiska a Załącznik 1 do Rozporządzenia EU GMP

Sekcje 4 i 9 zmienionego Załącznika 1 do Rozporządzenia EU GMP zawierają wytyczne dotyczące konkretnych potrzeb w zakresie projektowania pomieszczeń, bieżącego rutynowego monitorowania związanego z projektowaniem systemów oraz ustalania poziomów alarmowych limitów działań i przeglądania danych trendów.

Sekcja 4.28 stanowi:

W celu klasyfikacji pomieszczeń czystych minimalną liczbę miejsc pobierania próbek i ich rozmieszczenie można znaleźć w części 1 normy ISO 14644. W aseptycznym obszarze wytwarzania i w jego otoczeniu (odpowiednio obszary klasy A i B) należy rozważyć dodatkowe lokalizacje próbek i ocenić wszystkie krytyczne obszary, takie jak miejsca napełniania i zamykania pojemników. Punkty krytyczne należy określić na podstawie udokumentowanej oceny ryzyka oraz wiedzy na temat procesu i operacji, które należy wykonywać na danym obszarze.

Sekcja 9.4 stanowi:

Należy ustanowić i udokumentować program monitorowania środowiska. Celem programu monitoringu środowiska jest:

• Zapewnienie, że pomieszczenia czyste stanowią środowisko o odpowiedniej klasie czystości powietrza, zgodnie z wymaganiami projektowymi i regulacyjnymi.
• Skuteczne wykrywanie odchyleń od limitów środowiskowych, prowadzenie badań i ocen ryzyka w celu zapewnienia jakości produktu.

W jaki sposób liczniki cząstek w powietrzu MET ONE mogą pomóc w spełnieniu wymagań

Liczniki cząstek w powietrzu MET ONE umożliwiają monitorowanie czystości powietrza zgodnie z ISO 14644, FDA CGMP i EU GMP Annex 1.

Przenośny licznik cząstek w powietrzu MET ONE 3400+ zawiera zautomatyzowane, zintegrowane elektroniczne procedury SOP i mapy pobierania próbek.

• Sieć typu „plug and play” — podłączone instrumenty automatycznie tworzą sieć; • Dostosowane, elektroniczne mapy SOP — korzystając z interfejsu przeglądarki internetowej, można załadować mapę SOP do licznika, zaznaczyć lokalizacje próbek i zdefiniować wymagania SOP dla każdej z nich; • Do 26% lżejszy niż poprzednie modele — waży zaledwie 5,6 kg bez baterii.

Systemy monitorowania obiektów (FMS)

Dzięki połączeniu liczników cząstek MET ONE w system uzyskujemy niestandardowe, zoptymalizowane pod kątem przepływu pracy rozwiązania do monitoringu złożonych metod produkcji na kilku liniach produkcyjnych. Każdy instrument jest skonstruowany w oparciu o sprawdzoną technologię MET ONE, w tym seria przenośnych liczników MET ONE 3400+ do rutynowego monitorowania i klasyfikacji pomieszczeń czystych, a także seria stacjonarnych liczników cząstek w powietrzu MET ONE 6000 i MET ONE 7000. System monitorowania FMS MET ONE dzięki swojej modułowości i skalowalności pozwala na scentralizowane zarządzanie procesami produkcyjnymi, monitorowanie warunków wytwarzania / warunków środowiskowych zarówno w małych laboratoriach, jak i w fabrykach z pełnoskalową produkcją farmaceutyczną.

MET ONE FMS - system ciągłego monitorowania mikroorganizmów i cząstek stałych w powietrzu

System FMS MET ONE to skalowalne, modułowe rozwiązania do ciągłego monitorowania mikrobiologii i cząstek stałych w powietrzu:

• Zwiększenie integralności danych;
• Zgodność z przepisami 21 CFR część 11;
• Mniejsze ryzyko błędu ludzkiego dzięki automatyzacji;
• Zniwelowanie odchyleń jakościowych.

MET ONE Zdalne liczniki cząstek stałych • MET ONE 6000 – do systemów z centralną próżnią; • MET ONE 6000P – liczniki z wbudowaną pompą, z przepływem 1 CFM; idealne do zastosowań w komorach laminarnych i izolatorach; • MET ONE 7000 – liczniki cząstek w specjalnej obudowie NEMA zaprojektowane do monitorowania pomieszczeń aseptycznych najwyższej klasy. Zdalne próbniki mikrobiologiczne • iVAS – automatyczne zdalne próbniki mikrobiologiczne powietrza; • Przepływ powietrza 50 lub 100 l/min, pobieranie próbek w sposób ciągły lub interwałowy na płytkę Petriego 90 mm. MET ONE Przenośne liczniki cząstek stałych • Klasyfikacja pomieszczeń czystych i rutynowy monitoring środowiskowy; • Monitorowanie cząstek stałych; • Funkcja LDAP z wewnętrzną ścieżką audytu; • Zdalne sterowanie i konfiguracja poprzez przeglądarkę internetową; • Stosowany również do ciągłego monitorowania w BSC i nawiewach laminarnych.

enVigil – System monitorowania cząstek z licznikami cząstek MET ONE 6015P i zdalnymi próbnikami mikrobiologicznymi

Rysunek 1. Przykład systemu enVigil PnP wyposażonego w online’owe liczniki cząstek, próbniki mikrobiologiczne oraz elementy sygnalizacyjne. Systemy można konfigurować i rozszerzać w zależności od potrzeb, włączając w to inne czujniki środowiskowe i większe systemy działające na serwerach wirtualnych.

Modułowe oprogramowanie dla małych i dużych systemów

Oprogramowanie enVigil PnP
• Gotowe oprogramowanie, łatwe w instalacji i konfiguracji,
• Idealne do mniejszych systemów, takich jak izolatory,
• Liczenie cząstek stałych i mikrobiologii w powietrzu,
• Możliwość zastosowania czujników temperatury/wilgotności względnej i różnicy ciśnień,
• Dołączone dokumenty walidacyjne,
• Do 20 liczników cząstek powietrza.

Oprogramowanie enVigil FMS
• Idealne do niestandardowych i bardzo dużych systemów,
• Liczenie cząstek stałych i mikrobiologii w powietrzu,
• Sterowniki dla wielu czujników środowiskowych,
• Konfigurowalne oprogramowanie umożliwiające dokładny opis procesu,
• Wiele opcji raportowania i trendów,
• Dostępne dokumenty walidacyjne,
• Projekt interfejsu serwera przemysłowego.